Christine Noordhoek

In dit proefschrift onderzochten we plexiforme neurofibromen (PN) in volwassenen met (mozaïek) neurofibromatose type 1 (NF1), met de focus op de klinische karakteristieken, diagnostiek en behandeling.

In Deel I beschreven we de klinische karakteristieken en behandeling van PN.

Om de zorg te verbeteren is het van belang om een goed begrip te hebben van het natuurlijk beloop van PN. Hoofdstuk 2 beschrijft de klinische karakteristieken en behandeling van PN en maligne perifere zenuwschede tumoren (MPNST) in onze volwassen NF1 populatie. We hebben data verzameld van meer dan 1000 volwassen patiënten in het nationale expertise centrum voor NF1. Bij de helft van de patiënten bleken PN aanwezig, zelfs zonder dat er gebruikt werd gemaakt van routinematig uitgevoerde whole body-MRI. De meest voorkomende symptomen waren pijn, neurologische uitval en cosmetische klachten. In de meeste gevallen was slechts een partiële resectie van het PN mogelijk en als gevolg daarvan kwam recidief groei veel voor. Daarnaast kwamen postoperatieve complicaties voor bij 10% van de PN operaties. Deze beperkingen van de chirurgische behandeling van PN benadrukken het belang voor de ontwikkeling van nieuwe systemische therapieën.

PN kunnen transformeren tot een MPNST, vooral in de proximale lichaamsregio’s zoals de romp. Vier procent van de patiënten in ons cohort ontwikkelde een MPNST. MPNST was tevens de meest voorkomende doodsoorzaak en de prognose is slecht met een 5-jaars overleving van 54.5%. Nodulaire PN en de 17q11.2 microdeletie waren geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een MPNST. Het regelmatig opvolgen van patiënten met NF1 is essentieel en subgroepen met een hoog risico moeten met hoge frequentie gemonitord worden.

In Deel II onderzochten we een veelbelovende, aanvullende beeldvormingstechniek voor PN: hoge resolutie zenuwechografie.

Bij patiënten met NF1 en PN is er vaak beeldvorming nodig, meestal een regionale MRI of van het gehele lichaam. In Hoofdstuk 3 evalueren we de potentiële waarde van zenuwechografie en zenuwgeleidingsonderzoek in de screening voor PN. We nodigden zestig volwassen patiënten uit met NF1, met of zonder symptomen van het perifere zenuwstelsel, voor een studiebezoek met neurologisch onderzoek, enkelzijdig zenuwgeleidingsonderzoek en tweezijdig zenuwechografie. Zenuwverdikkingen werden gevonden in 87% van de patiënten en vaak zonder dat er symptomen waren. We beschreven dat er met zenuwechografie goed onderscheid kon worden gemaakt tussen patiënten met geen of weinig PN en patiënten met heel veel PN (en dus hoge tumorlast). Het identificeren van patiënten met een hoge tumorlast kan helpen bij het beslissen over de frequentie van monitoring, omdat hoge tumorlast geassocieerd is met een hoger risico op het ontwikkelen van een MPNST. Zenuwgeleidingsonderzoek had geen toegevoegde waarde in het screenen voor PN.

In Hoofdstuk 4 laten we de data zien van de vervolg studiebezoeken van dezelfde patiënten, twee jaar na het eerste bezoek. Opnieuw werd het zenuwgeleidingsonderzoek en de zenuwechografie uitgevoerd en aanvullend onderzochten we de interobserver variabiliteit van de zenuwechografie metingen van de dwarsdoorsnede van de nervus medianus. Patiënten die bij het eerste bezoek een hoge tumorlast hadden, hadden dit bij het vervolg bezoek ook. Als we de metingen van de dwarsdoorsnedes van de zenuwen vergeleken over de tijd zagen we dat PN zowel toe- als afnemen binnen twee jaar. Er was geen verband tussen leeftijd en groei van PN. De spontane afname van PN binnen twee jaar is een beperking voor het gebruik van tumorvolume als enige marker voor behandelrespons in studies zonder controle groep. De interobserver overeenkomst van de zenuwechografie metingen in de nervus medianus tussen de beoordeelaars was uitstekend.

In Deel III onderzochten we de effectiviteit en veiligheid van trametinib als behandeling voor PN.

In het afgelopen decennium zijn de MEK remmers geïntroduceerd als eerste effectieve systemische therapie voor inoperabele PN. Hoofdstuk 5 omvat de bevindingen van de TRAIN studie: trametinib in volwassen patiënten met NF1 en symptomatische PN. De TRAIN studie was een fase 2 studie waarin 30 volwassenen met gegeneraliseerd of mozaïek NF1 en een symptomatisch, inoperabel PN werden behandeld met 2 mg trametinib per dag in cycli van 4 weken. De primaire uitkomstmaat was het percentage partiële respons van het tumor volume, gedefinieerd als minimaal 20% afname van het PN volume. Tumor volume response werd gemeten middels 3-dimensionale analyse van MRI’s na elke 6e behandelcyclus. De helft van de patiënten had een partiële respons. De mediane tijd tot de beste respons was 12 cycli. Geen van de patiënten ontwikkelde progressie van het PN (gedefinieerd als meer dan 20% toename van tumor volume) tijdens de behandeling. Uit vragenlijsten bleek dat de pijn en pijn interferentie significant afnamen na een jaar behandeling, maar de kwaliteit van leven bleef gelijk. Bijwerkingen kwamen veel voor, vooral acne en vermoeidheid. Veel patiënten (40%) moesten stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen. Concluderend is trametinib een effectieve behandeling voor PN, maar de bijwerkingen vormen een uitdaging.

Hoofdstuk 6 beschreven we de cardiotoxiciteit van monotherapie trametinib bij volwassenen met NF1 in de TRAIN studie en gaven we aanbevelingen over de monitoring. In de TRAIN studie werden patiënten na elke 3e cyclus onderzocht voor cardiotoxiciteit, dit werd gedaan middels een transthoracale echocardiografie, elektrocardiografie, bloeddruk meting en meting van het N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP). Kankertherapie-gerelateerde hartdysfunctie (CTRCD) kwam voor bij 7 van de 30 patiënten. Slechts in één geval betrof het ernstige CTRCD en dit was ook de enige patiënt waarbij een stijging van het NT-proBNP werd vastgesteld. Uiteindelijk moest de trametinib bij deze patiënt definitief gestaakt worden, waarna de linkerventrikel ejectiefractie volledig herstelde. Er werd een MRI hart verricht welke geen afwijkingen toonde. In de overige gevallen van CTRCD was de linker ventrikel ejectiefractie spontaan hersteld of na het instellen van een ACE-remmer, en kon de trametinib ononderbroken worden voortgezet. Alle cardiotoxiciteit ontstond binnen het eerste jaar van de behandeling met trametinib. Daarom bevelen we aan om alleen in het eerste jaar van behandeling met een MEK remmer routinematig te monitoren voor cardiotoxiciteit en daarna op indicatie.

Hoofdstuk 7 werden de bevindingen bediscussieerd ten opzichte van de huidige stand van internationaal onderzoek en werden aanbevelingen gedaan voor vervolg onderzoek en implementatie in de klinische praktijk.