Olga Boer

Middelengebruik begint vaak tijdens de adolescentie, een periode die ook wordt gekenmerkt door een belangrijke fase in de hersenontwikkeling. De overlap van deze ontwikkelingen roept belangrijke vragen op over de aard van de relatie tussen vroeg middelengebruik en hersenontwikkeling. Het is namelijk onduidelijk of gevonden associaties het gevolg zijn van al vooraf bestaande kwetsbaarheden in de hersenen (die individuen vatbaar maken voor middelengebruik), of dat middelengebruik zelf het ontwikkelende brein verandert, of dat deze relatie beide kanten op gaat. Daarnaast is er, hoewel langdurig middelengebruik in verband is gebracht met middelenstoornissen en veranderingen in hersenstructuur en -functie, relatief weinig bekend over of deze associaties ook te zien zijn in de algemene adolescentenpopulatie. Aangezien statistische associaties tussen hersenen en gedrag doorgaans klein zijn, zijn grote steekproeven nodig om ze te detecteren. In de afgelopen decennia zijn grootschalige onderzoeken gestart die hersenstructuur en de ontwikkeling ervan meten met MRI scans. Die onderzoeken hebben veel bijgedragen aan onze kennis over hoe adolescente hersenontwikkeling samenhangt met middelengebruik. Vergelijkbare grootschalige datasets komen binnen het EEG-onderzoek nog maar weinig voor. In dit proefschrift richtten we ons op het beantwoorden van de volgende onderzoeksvragen:

1. Zijn er voorafbestaande hersenverschillen bij adolescenten die beginnen met middelengebruik?
2. Hoe verhouden hersenstructuur en -functie zich tot middelengebruik dat in de adolescentie begint?
3. Hoe kunnen grootschalige EEG-datasets worden gebruikt in het onderzoeken van associaties tussen onze hersenen en ons gedrag?

Deze vragen hebben we onderzocht met behulp van een grote epidemiologische cohortstudie uit Nederland (de Generation R Studie), een adolescentensteekproef uit Noorwegen (Brains and Minds in Transition; BRAINMINT), en twee (systematische) literatuurstudies.

Voorafbestaande hersenverschillen bij adolescenten die middelengebruik initiëren
In de afgelopen decennia heeft het onderzoek naar hersencorrelaten van middelengebruik zich steeds meer gericht op hoe het brein eruit ziet voordat jongeren beginnen met gebruiken. Dit wordt vaak gedaan met longitudinale studies die starten met een nulmeting (waarin jongeren nog niet zijn begonnen met middelen), en in de jaren erna middelengebruik en hersenstructuur meten. In Hoofdstuk 2 vatten we alle studies samen die deze vraag hebben onderzocht voor alcohol-, cannabis- en tabaksgebruik. Deze studies rapporteerden voorafbestaande verschillen in hersenstructuur bij toekomstige gebruikers. Ze vonden een kleinere anterieure cingulate cortex (ACC) en gyrus frontalis superior (SFG), en een groter volume van de nucleus accumbens (NAcc) bij toekomstig alcoholgebruik. Ze zagen variaties in volume van de orbitofrontale cortex (OFC) (zowel groter als kleiner) bij toekomstige cannabisgebruikers, en een kleiner volume van de amygdala bij toekomstige tabaksgebruikers. De grootste studie over toekomstig alcoholgebruik vond echter geen voorafbestaande verschillen in hersenstructuur.

In Hoofdstuk 3 onderzochten we deze vraag in het Generation R-cohort (N = 2200), en vonden geen voorafbestaande verschillen in hersenstructuur bij jongeren die heel vroeg (voor hun 13e levensjaar) begonnen met drinken of roken. Mogelijk komt dit doordat onze focus lag op zeer vroege initiatie, terwijl de studies uit onze review ook oudere jongeren onderzochten.

Aangezien voorafbestaande hersenverschillen kunnen worden gezien als potentiële risicofactoren, onderzochten we in Hoofdstuk 4 wat ten grondslag kan liggen aan deze verschillen. We vonden dat (aanhoudend) roken tijdens de zwangerschap geassocieerd was met kleiner globaal en regionaal hersenvolume, kleinere hersenoppervlakte en verminderde gyricatie op 10-jarige leeftijd. Aangezien prenatale blootstelling aan middelen ook gerelateerd is aan vroeg middelengebruik, draagt dit onderzoek bij aan het totaalbeeld over hersenontwikkeling en middelengebruik.

De relatie tussen hersenstructuur/-functie en middelengebruik dat begonnen is in de adolescentie
Om de andere richting van de associatie te onderzoeken, combineerden we in Hoofdstuk 5 de bevindingen van meer dan 100 studies over veranderingen in hersenstructuur na initiatie van alcohol-, cannabis-, tabaks-, stimulanten- en opioïdengebruik tijdens de adolescentie. We rapporteerden dat alcohol- en tabaksgebruik op de lange termijn geassocieerd waren met kleinere frontale hersengebieden en veranderingen in witte stof, met name in de ACC bij alcoholgebruik en in de OFC bij tabaksgebruik. Cannabis- en stimulantengebruik werden geassocieerd met zowel groter (bij adolescenten) als kleiner (bij volwassenen) volume van de hippocampus, terwijl opioïdengebruik samenhing met kleinere subcorticale en insula volumes. Er waren ook studies die geen associatie tussen middelengebruik en hersenstructuur vonden; dit kwam vooral veel voor in onderzoeken naar cannabisgebruik.

In Hoofdstukken 6 en 7 onderzochten we deze vraag met betrekking tot hersenfunctie, namelijk elektrofysiologische markers van foutverwerking. In het Generation R-cohort (N = 1525, Hoofdstuk 6) vonden we dat vroege alcoholinitiatie en meer binge drinken geassocieerd waren met veranderingen in EEG markers van foutverwerking. In de BRAINMINT-studie (N = 143, Hoofdstuk 7) vonden we echter geen verband tussen EEG maten van foutverwerking en problemen met middelengebruik of externaliserende gedragsproblemen. Dit is mogelijk deels te verklaren doordat er in de BRAINMINT steekproef minder middelengebruik en bijbehorende problemen voorkwamen, waardoor de statistische power minder was dan in Hoofdstuk 6.

Grootschalige EEG-data in onderzoek naar gedrag
In Hoofdstuk 8 presenteren we data van een van de eerste populatie EEG-studies, met EEG-data van bijna 3000 deelnemers. Deze dataset werd gebruikt om toekomstig EEG-gedragsonderzoek (op grote maar ook kleine schaal) te informeren. We onderzochten onder andere de minimale taakduur die nodig is om betrouwbare EEG maten van foutverwerking en responsinhibitie te verkrijgen, en welke verstorende factoren (hierna confounders genoemd) relevant zijn om mee te nemen in toekomstige statistische modellen. Om redelijke betrouwbaarheid te verkrijgen was een minimum van 9-10 fouten nodig voor de ERN, en 7 fouten voor de Pe. Voor de No-Go N2/P3 was een minimum van 15 No-Go-trials vereist. We benadrukten echter dat onderzoekers een balans moeten vinden tussen hogere betrouwbaarheid en het behouden van deelnemers. We vonden ook associaties tussen een hoger IQ en grotere Pe, No-Go P3 en FM-theta power, met vergelijkbare patronen voor opleiding van de moeder en gezinsinkomen. Deelnemers met een migratieachtergrond vertoonden kleinere No-Go P3-amplitudes, en vrouwelijke deelnemers hadden grotere ERN- en No-Go N2-amplitudes dan mannelijke deelnemers.

Discussie
In Hoofdstuk 9 integreerde ik de bevindingen uit de voorgaande hoofdstukken, met een focus op de richting van de associatie tussen hersenontwikkeling en middelengebruik. Ik legde de bevindingen uit dit proefschrift naast recente studies, waaronder familie-gerichte studies (bijv. tweelingstudies, of individuen met een middelenstoornissen in de familie), causale inferentiemodellen en genetische benaderingen zoals Mendeliaanse randomisatie en latente causale variabele analyse. Gezamenlijk ondersteunen deze bevindingen het idee dat de associatie beide kanten op gaat, waarbij zowel voorafbestaande kwetsbaarheden als eecten van middelengebruik een rol spelen. De uitdrukking van middelengebruik(risico) in het brein lijkt echter heterogeen. Ik besprak hoe confounding kan bijdragen aan inconsistenties in de literatuur, en benadrukte het belang van methoden zoals ‘directed acyclic graphs’ (DAGs) voor het in kaart brengen van mogelijke causale verbanden en confounders. Ook noemde ik situaties waarin correctie voor confounders de interpretatie van bevindingen in de weg kan zitten, omdat bepaalde gedragingen en problemen in de praktijk vaak samen voorkomen.

Populatieonderzoek biedt belangrijke kansen om confounding aan te pakken, en kan ook gebruikt worden om selectie- en uitvalbias te verminderen. Tegelijkertijd blijft generaliseerbaarheid van bevindingen een punt van zorg, zelfs in grote steekproeven, wat gevolgen heeft voor de toepasbaarheid van bevindingen. Bovendien vormen de uiteenlopende manieren om middelengebruik te meten, naast de trendgevoeligheid en veranderingen in gebruik over tijd, extra uitdagingen voor longitudinale studies. Die hebben namelijk vaak beknopte vragenlijsten nodig die consistent zijn door de jaren heen. Met het oog op toekomstig onderzoek, is grootschalige EEG veelbelovend voor het verder ontrafelen van de relatie tussen hersenfunctie en middelengebruik. Daarnaast noemde ik verschillende opkomende multivariate en causale analysetechnieken waarmee belangrijke conclusies uit observationele data kunnen worden gehaald.

Tot slot benadrukte ik dat de huidige bevindingen niet geschikt zijn om jongeren met verhoogd risico te identiceren via hersenmarkers. Dit zou echter kunnen veranderen naarmate analysemethoden verbeteren, nieuwe conceptualisaties van middelengebruik worden gebruikt (bijvoorbeeld via onderliggende constructen of kenmerken van veerkracht), en de beschikbaarheid van grootschalige EEG-data toeneemt.