Inge Werter

De belangrijkste focus van het onderzoek wat in dit proefschrift wordt beschreven ligt op immuun modulatie bij kankertherapie. Er is veel veranderd in het landschap van kankerbehandeling sinds de National Cancer Act van 1971, toen de Amerikaanse president Richard Nixon ‘de oorlog tegen kanker’ verklaarde [1]. Kankertherapiemodaliteiten omvatten onder meer chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie, hormonale therapie, gerichte therapie, immunotherapie en antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC). Ondanks de vooruitgang in deze therapeutische modaliteiten blijft er een aanzienlijke behoefte aan verder onderzoek en verbetering, aangezien een aanzienlijk aantal patiënten na een diagnose van kanker aan hun ziekte blijft bezwijken. In het immunotherapeutische tijdperk van de behandeling van kankerpatiënten zijn verschillende manieren bestudeerd om de functionaliteit van het immuunsysteem te verbeteren. De kanker-immuniteitscyclus (CIC) biedt een raamwerk om de reeks gebeurtenissen te begrijpen die immuunreacties tegen kanker genereren.

De CIC kan worden onderverdeeld in opeenvolgende kritische stappen, te beginnen met; Stap 1: het vrijkomen van kankerantigenen; Stap 2: presentatie van kankerantigeen; Stap 3: priming en activering in secundaire lymfoïde organen; Stap 4: transport van T-cellen naar tumoren; Stap 5: infiltratie van T-cellen in tumoren; Stap 6: herkenning van kankercellen door T-cellen; Stap 7: het doden van kankercellen.

De CIC kan bij elke stap worden aangetast en immuun modulatie is gericht op het overwinnen van blokkades en het reactiveren van de CIC om de herkenning en uitroeiing van tumoren te vergemakkelijken. In dit proefschrift hebben we verschillende therapeutische strategieën bij borstkanker (BC) en gemetastaseerde nierkanker (mRCC) beschreven en hier zullen we hun effect bespreken binnen de context van de CIC.

Chemotherapie, bestralingstherapie, ADC, oncolytische virussen en gerichte therapie kunnen apoptose van tumorcellen induceren, wat leidt tot een verhoogde afgifte van kankerantigeen en daarmee de eerste stap in de CIC vormt om het immuunsysteem te activeren. Het ADC Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) bindt zich specifiek aan Her2+ (kanker)cellen, wat leidt tot een gericht effect van de cytostatische deruxtecan component, resulterend in de selectieve dood van Her2+ tumorcellen en de daaropvolgende afgifte van kankerantigenen, samen met schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) die DC kunnen activeren en zo een antitumorale T-celreactie kunnen veroorzaken. Uit de systematische review en meta-analyse in Hoofdstuk 5 blijkt dat T-Dxd de meest effectieve behandelingsmodaliteit is, leidend tot de hoogste objectieve responspercentages (ORR) bij patiënten met Her2+ gemetastaseerde BC (mBC) en hersenmetastasen (BM).

BM vormen een uitdaging voor de ontwikkeling van effectieve antikankertherapieën, omdat bekend is dat conventionele chemotherapie in de hersenen minder effectief is vanwege de bloed-hersenbarrière (BBB). Bovendien beschikken BM over mechanismen om immuun detectie te voorkomen: ze veranderen de expressie van T-celliganden en co-stimulerende moleculen, activeren en onderdrukken microglia, activeren immunosuppressieve tumor-geassocieerde macrofagen (TAM), scheiden ontstekingsremmende cytokines af, reguleren eiwitten die nodig zijn voor de presentatie van antigeen, en verhogen de expressie van angiogene factoren. Niettemin kan de BBB, vanwege de lekkende aard ervan bij kanker, worden gekruist door T-cellen en antilichamen, wat blijkt uit tumorreacties die worden waargenomen na blokkade van immuuncheckpoints.

T-Dxd wordt momenteel uitgebreider bestudeerd bij patiënten met Her2+ mBC en BM. Sinds de publicatie van onze meta-analyse zijn de bijgewerkte resultaten van de Tuxedo 1-studie gepubliceerd, waarin patiënten met Her2+ mBC en actieve BM werden onderzocht. Deze studie toonde een ORR aan van 73,3%. Dit zal de resultaten van de meta-analyse echter niet significant beïnvloeden en we blijven nog steeds van mening dat T-Dxd het meest effectieve medicijn is dat is onderzocht bij patiënten met Her2+ mBC en BM.

In de fase 3 Spinoza studie, beschreven in Hoofdstuk 4, probeerden we DC te stimuleren om een robuuster immuunrespons te creëren bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde BC (LABC) door de toevoeging van groeifactor GM-CSF aan neoadjuvante chemotherapie (NAC). BC wordt over het algemeen beschouwd als een immuun-uitgesloten tumortype en zou daarom baat kunnen hebben bij activering van DC's. We toonden inderdaad een verbeterde systemische DC differentiatie aan bij patiënten met LABC na NAC. Met name bleek GM-CSF krachtiger te zijn in het stimuleren van de rijping van DC in TDLN dan G-CSF. Door GM-CSF ondersteunde NAC zou dus mogelijk een robuustere anti-tumor immuunrespons kunnen creëren dan de huidige op G-CSF gebaseerde NAC-strategieën.

In het verleden, toen er minder effectieve behandelingsopties voor mRCC waren, probeerden we de toenmalige standaard tweedelijnsbehandeling met everolimus te verbeteren. Er werd aangetoond dat everolimus meerdere subgroepen van immuuncellen beïnvloedt, vooral Tregs, en dat het de balans doet doorslaan ten gunste van immuunsuppressie. Een strategie bij mRCC om de door everolimus geïnduceerde Treg-toename tegen te gaan door middel van metronomisch cyclofosfamide werd onderzocht. In Hoofdstuk 2 en 3 toonden we aan dat selectieve en significante Treg-depletie in het perifere bloed kon worden bereikt wanneer patiënten met mRCC werden behandeld met 10 mg everolimus, gecombineerd met 50 mg cyclofosfamide, eenmaal daags. Hoewel deze combinatie succesvol Tregs verminderde, verbeterde het de progressievrije overleving (PFS) in de fase 2-studie niet. De waargenomen verlaging van Treg-niveaus was waarschijnlijk niet voldoende of duurzaam genoeg om effectieve antitumorimmuniteit te bereiken.

De verschillende therapeutische strategieën die in dit proefschrift voor BC en mRCC worden beschreven, hebben hun voorspelde impact in een of meer stappen van de CIC. Het begrijpen van de mogelijke effecten van nieuwe kankerstrategieën op immunologisch niveau is van cruciaal balans om vooruitgang te boeken in de richting van effectievere therapieën voor alle kankerpatiënten. Wij zijn van mening dat zowel toekomstige vroege fase als gerandomiseerde fase 3 onderzoeken naar kankertherapie, translationele analyses zouden moeten omvatten, omdat nieuwe immunotherapeutische concepten effectiever zouden kunnen zijn op basis van de kennis van verschillende immunotypes en het CIC-raamwerk.