{"id":5964,"date":"2026-03-31T10:39:11","date_gmt":"2026-03-31T10:39:11","guid":{"rendered":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/bram-lestrade\/"},"modified":"2026-03-31T10:39:17","modified_gmt":"2026-03-31T10:39:17","slug":"bram-lestrade","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/bram-lestrade\/","title":{"rendered":"Bram Lestrade"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":5965,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-5964","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Epidemiology and clinical implications of triazole resistance in Aspergillus fumigatus","samenvatting":"Dit proefschrift geeft nieuwe inzichten in de epidemiologie en klinische betekenis van resistentie bij triazolen (antischimmel middelen) bij invasieve aspergillose. De belangrijkste conclusies zijn:\n\n1. Resistentie bij Aspergillus fumigatus is meer dan een labfenomeen, het is geassocieerd met een toename in mortaliteit.\n\n2. Surveillance studies over resistentie bij aspergillose verschillen sterk in onderzoeksprocedures en rapportagemethoden, wat het samenvoegen van gegevens ernstig belemmert. Dat laatste is hard nodig omdat data over de klinische betekenis van resistentie bij aspergillose moeilijk te verkrijgen zijn.\n\n3. Hoewel de triazolenresistentie in Nederland in het algemeen drastisch gestegen is, van gemiddeld zeven naar bijna vijftien procent in een paar jaar tijd, is het resistentiepercentage van voriconazol, het middel van eerste keuze, onder stammen met het meest voorkomende resistentiegenotype juist afgenomen, waardoor het gemiddeld genomen onder de tien procent is gebleven. Dit heeft mogelijk implicaties voor de empirische (dat wil zeggen: voorafgaand aan labresultaten over resistentie) behandeling.\n\nAspergillus fumigatus is een schimmel die overal voorkomt. Sporen daarvan bevinden zich in de lucht en worden gemakkelijk door ons ingeademd. Bij gezonde mensen krijgen de sporen geen kans om in de lagere luchtwegen uit te groeien tot schimmeldraden, maar bij pati\u00ebnten met immuunstoornissen kunnen ze de weefsels in gaan groeien. A fumigatus kan zich dan als een soort kanker gaan gedragen en zelfs metastasen op afstand geven. Het is in twintig tot dertig procent van de gevallen dodelijk. De voorkeurstherapie voor behandeling is voriconazol. Hier wordt in toenemende mate resistentie tegen gevonden. In case reports wordt daarbij een hogere mortaliteit genoemd van boven de vijftig procent, maar directe controlegroepen ontbraken in die studies. In dit proefschrift werd vastgesteld dat, in vergelijking met een zorgvuldig geselecteerde controlegroep met alleen gevoelige stammen, de mortaliteit bij invasieve aspergillose ruim twintig procent hoger lag in de groep met voriconazol resistente stammen.\n\nIn Nederland kennen we een relatief hoog resistentiepercentage dat sinds 2016 ruim boven de tien procent ligt, met uitschieters in 2017 en 2018 tot bijna vijftien procent. Sinds 2017 wordt er landelijk geadviseerd om niet meer met voriconazol monotherapie te starten bij een verdenking op invasieve aspergillose. Er wordt een tweede middel bij gegeven dat resistente stammen meedekt. Op het moment van de eerste diagnose, is van een pati\u00ebnt doorgaans nog niet bekend wat voor soort stammen de aspergillose veroorzaken. Dat kan een aantal dagen duren en vaak komen we er ondanks herhaalde pogingen niet achter omdat de schimmel zich te goed heeft verstopt. Dubbeltherapie lijkt op het eerste gezicht verstandig, maar het tweede middel kan tot ongewenste bijwerkingen leiden en is bij gevoelige stammen niet zo effectief als voriconazol. Resistentie is niet gelijkelijk verdeeld over ziekenhuizen en kan zelfs tussen afdelingen verschillen. In dit proefschrift werd opnieuw bevestigd dat surveillance van triazolenresistentie nog geen gemeengoed is geworden. Niet ieder ziekenhuis doet aan surveillance. Los daarvan is ook niet elk ziekenhuis in staat om resistentiepercentages op detailniveau te bekijken: in welke pati\u00ebntgroepen komt het in welke mate voor? Het zou kunnen dat pati\u00ebnten in sommige regio\u2019s onterecht toxische dubbeltherapie krijgen. Andersom zou, als het resistentiepercentage van voriconazol lokaal hoger dan verwacht is, de waarde van voriconazol juist dubieus worden. En als er veel intermediair gevoelige stammen voorkomen, zou de keuze van het tweede middel ook weer anders kunnen worden, want sommige tweede keus middelen geven juist dan synergie. Kortom, de keuze voor het beste regime is afhankelijk van gedetailleerde lokale epidemiologische kennis. Het is daarom aan te bevelen dat ziekenhuizen tijd en energie blijven steken in resistentiesurveillance. Waar mogelijk zou, als aantallen dat toelaten, een uitsplitsing naar specifieke pati\u00ebntgroepen wenselijk zijn.\n\nInvasieve aspergillose is een relatief zeldzame aandoening. In academische centra wordt het tien tot dertig keer per jaar gevonden, in perifere ziekenhuizen ligt de frequentie doorgaans onder de tien. Resistentiepercentages van triazolen liggen in Nederland gemiddeld genomen onder de twintig procent en in het buitenland doorgaans ruim onder de tien. Onderzoek naar de best mogelijke managementstrategie in invasieve aspergillose met resistente stammen is vanwege die zeldzaamheid een moeizaam proces. De krachten moeten worden gebundeld. Helaas is er weinig eenheid in de onderzoeksaanpak. De methoden die in dit proefschrift werden gebruikt verschilden van andere studies, die onderling ook weer niet goed te vergelijken zijn. Dat begint al bij de vraag wat je precies onder resistentie verstaat. Er zijn meerdere soorten triazolen en die vertonen niet altijd kruisresistentie. Verder is resistentie tegen een specifiek middel geen zwart wit fenomeen, het kent gradi\u00ebnten. Een stam kan nog intermediair gevoelig zijn voor voriconazol bijvoorbeeld, en tegelijkertijd een hoge mate van resistentie kennen tegen een ander triazool. Als een dergelijke pati\u00ebnt behandeld wordt met voriconazol, is er dan wel of geen sprake van resistentie? Daar kan op verschillende manieren naar gekeken worden. In dit proefschrift is gebleken dat we juist voor voriconazol de laatste jaren een toename zien van relatief gevoelige stammen bij het meest voorkomende resistentie genotype. De klinische betekenis hiervan is helaas nog onduidelijk. Iets kan in het lab gevoelig lijken te zijn, maar in de praktijk toch minder goed reageren op therapie. Wellicht ontstaat er onder de druk van antifungale middelen snel resistentie bij stammen waar op genetisch niveau al wel iets mee aan de hand is. Experts hebben een drempel van tien procent voorgesteld waarboven men niet meer met triazolen zou moeten behandelen. Ze hebben niet benoemd in welke groepen die resistentie precies gemeten moet worden en de specifieke criteria voor resistentie ook niet beschreven. In Nederland lag de triazolen resistentie in 2018 weliswaar boven de tien procent bij individuele pati\u00ebnten, ongeacht onderliggende ziekte, maar \u201chighlevel\u201d resistentie tegen voriconazol bevond zich nog onder die grens. Nieuw onderzoek zal moeten uitwijzen of voriconazol gebruik veilig genoeg is bij deze genotypisch resistente, maar fenotypisch nog (relatief) voriconazol gevoelige stammen. Omdat het al met al om relatief weinig pati\u00ebnten gaat, zou het wenselijk zijn dat onderzoekers hun data op een uniforme wijze proberen te verzamelen en deze in hun ruwe format, dus nog onbewerkt, openstellen voor anderen. Daarmee kunnen we dan een grote gezamenlijke database bouwen. Dat zou uiteindelijk moeten leiden tot een meer verfijnde afkap waarde voor resistentie waarmee lokaal geoptimaliseerd beleid kan worden gemaakt.","summary":"Our studies have provided new insights into the epidemiology and clinical implications of azole resistance in invasive aspergillosis. The main findings were:\n\n1. Triazole resistance has a major impact on the clinical management of patients with aspergillus disease; it is associated with excess mortality compared with azole-susceptible invasive aspergillosis.\n\n2. Surveillance studies on resistance in aspergillosis vary greatly in their research procedures and reporting methods, thus hampering unification of data.\n\n3. In the Netherlands a paradoxical trend towards lower voriconazole MICs has been found among azole resistant A. fumigatus strains.\n\nA fumigatus is an omnipresent mould. Its spores are released in the air and inhaled. In healthy people, defensive mechanisms prevent the spores to grow out into fungal threads. However in the immune compromised patient they can invade the tissues of the lower respiratory tract. A fumigatus can mimic cancer; it is able to spread metastatically to other organs. It has a fatality rate of twenty to thirty percent. The preferred therapy for treatment is voriconazole. Resistance to this agent is increasingly found. Case reports point to a mortality of more than fifty percent, but direct control groups were not included in those studies. In this thesis, it was found that, compared to a carefully selected control group of patients with invasive aspergillosis with susceptible strains, the mortality in the group with voriconazole resistant strains was more than twenty percent higher.\n\nThe Netherlands has a relatively high resistance percentage. Since 2016 it is well above ten percent, showing peaks in 2017 and 2018 of almost fifteen percent. In 2017 our national treatment guidelines changed: monotherapy of voriconazole was no longer advised for invasive aspergillosis. A second agent was to be added to cover potentially resistant strains. At the time of initial diagnosis, it is usually not yet known what kind of strains are involved. Susceptibility testing takes several days and often we will not become informed at all. At first glance double therapy may seem logical, however the second agent can lead to unwanted side effects and it is less powerful in comparison with voriconazole. Resistance is not evenly distributed across hospitals and differs between departments as well. In this thesis it was confirmed again that surveillance of triazoles resistance has not yet become common practice. Not every hospital is engaged in a surveillance program. The depth of surveillance studies varies as well. Only a few hospitals are able to present resistance percentages at a detailed level: in which patient groups does it occur and to what extent? Patients in some regions may be unjustifiably receiving toxic double therapy. Conversely, if the resistance percentage of voriconazole is locally higher than expected, the value of voriconazole would become questionable. The choice of the second agent might also be dependent on the estimate of the percentage of intermediately sensitive strains: echinocandins for example are known to provide synergy in these conditions (based on animal experiments). In short, the choice of the best regimen depends on detailed local epidemiological knowledge. Therefore hospitals should invest time and energy in resistance surveillance.\n\nInvasive aspergillosis is relatively rare. In academic centers it is found ten to thirty times a year, in other hospitals the frequency is usually much lower. In the Netherlands the general resistance percentage of triazoles fluctuates between ten and twenty percent. In other countries reported figures are usually well below ten percent. Due to its rarity, research on management strategies in invasive aspergillosis with resistant strains is a laborious process. Forces must be joined. As yet there is little unity in research approaches. Pathways already start to diverge with the definition of resistance. There are several kinds of triazoles and they do not always show cross-resistance. Resistance to a specific agent is not a black and white phenomenon, it comes in grades. A strain can show \u201cintermediate\u201d susceptibility to voriconazole while having a high degree of resistance to other triazoles. If such a patient is treated with voriconazole, should we consider him or her as a \u201cvictim\u201d of resistance? The answer is unsure. In this thesis it has been shown that there is an increase of relatively voriconazole susceptible strains in the most common resistance genotype. Unfortunately the clinical significance of this phenomenon is not yet known. A pathogen may appear to be susceptible in laboratory conditions and nevertheless in clinical practice it may be unresponsive to therapy. Under the pressure of antifungals resistance might perhaps develop in strains that are already affected at a genetic level. Experts have proposed a resistance threshold of ten percent above which one should no longer treat with triazole monotherapy. However, the experts have not specified in which groups resistance should be measured precisely, nor have they specified criteria for resistance. In the Netherlands overall triazole resistance in 2018 was above ten percent in individual patients regardless of the underlying disease. However, \u201chighlevel\u201d resistance to voriconazole was still below that limit. New research is needed to show us if and under what conditions the use of voriconazole is safe when strains, despite altered genotypes, have relatively low resistance levels for voriconazole. To speed up discoveries (to gain sufficient power) it would be desirable if researchers tried to collect their data in a uniform manner and share them in their original form (without editing) so that we can build a coherent powerful data set, ultimately leading to a more refined resistance threshold.","auteur":"Bram Lestrade","auteur_slug":"bram-lestrade","publicatiedatum":"7 oktober 2022","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/bramlestrade?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603311036","isbn":"978-94-6423-987-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Radboud Universiteit","afbeeldingen":5966,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Radboud Universiteit","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5964","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5964"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5964\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5967,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5964\/revisions\/5967"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5965"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5964"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=5964"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}