{"id":5675,"date":"2026-03-30T15:19:05","date_gmt":"2026-03-30T15:19:05","guid":{"rendered":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/anne-lippinkhof\/"},"modified":"2026-03-30T15:19:11","modified_gmt":"2026-03-30T15:19:11","slug":"anne-lippinkhof","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/anne-lippinkhof\/","title":{"rendered":"Anne Lippinkhof"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":5676,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-5675","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Osteoarthritis","samenvatting":"Artrose (OA) is een invaliderende gewrichtsaandoening die wordt gekenmerkt door verlies van gewrichtskraakbeen, wat leidt tot stijfheid en pijn. De incidentie van artrose neemt toe, mede door de vergrijzing en de toename van obesitas. Dit proefschrift heeft tot doel te onderzoeken hoe metabole overbelasting bijdraagt aan de pathofysiologie van knieartrose, met een focus op de wisselwerking tussen metabolisme en immuniteit.\n\nIn Hoofdstuk 2 hebben we de robuustheid en herhaalbaarheid van het dieet-ge\u00efnduceerde OA-model ge\u00ebvalueerd. We toonden aan dat langdurige voeding met een hoogcalorisch dieet consequent een metabool fenotype (zoals obesitas en glucose-intolerantie) induceert, maar dat de ernst van de kraakbeenschade varieert per muizenstam. De meest consistente kraakbeenschade werd waargenomen bij muizen met een genetische modificatie die leidt tot een humane pro-inflammatoire status (muizen met humaan C-reactief prote\u00efne (hCRP)) of bij het lipoprote\u00efnemetabolisme (ApoE*3Leiden.CETP-muizen). We opperen daarom dat een extra trigger, naast hoogcalorisch eten, nodig is om metabole OA op te wekken.\n\nOm te evalueren of een vetrijke voeding inderdaad de ontwikkeing van OA kan verergeren, werd vetarm en vetrijk eten gecombineerd met een milde mechanische stressor (Hoofdstuk 3). OA werd ge\u00efnduceerd door microchirurgische destabilisatie van de mediale meniscus (DMM) in wildtype C57BL\/6J muizen. Dit posttraumatische OA (PTOA) model is laag invasief en voldoende gevoelig om subtiele veranderingen in ziekteprogressie te bestuderen door milde triggers zoals genetische achtergrond en dieet. Vetrijke voeding (HFD) verhoogde inderdaad de ernst van de kraakbeenschade in dit model en onze bevindingen wijzen op een rol voor zowel ontregeling van lipiden als activatie van monocyten bij de progressie van OA. Op basis van deze resultaten stellen wij voor dat deze systemische factoren kunnen bijdragen aan een door voeding ge\u00efnduceerde ontsteking die verergering van kraakbeenschade mogelijk maakt.\n\nOm de effecten van een ontregeld lipidenmetabolisme op de ontstekingsstatus te ontrafelen, hebben we de ontwikkeling van metabole ontsteking zowel lokaal (in het kniegewricht) als systemisch (in het bloed) bestudeerd. In Hoofdstuk 4, een uitbreiding van de studies beschreven in hoofdstukken 3 en 5, hebben we ons gericht op de ontstekingsstatus van het lichaam van Hoffa (infrapatellar fat pad, IFP) tijdens de ontwikkeling van OA. Er zijn aanwijzingen dat de IFP een potenti\u00eble lokale bron van ontstekingsmediatoren in de knie kan zijn en daarom kan bijdragen aan de progressie van OA. De meest uitgesproken vetontsteking, gekenmerkt door \u2018kroonachtige structuren\u2019 (crown-like structures, CLS), werd gevonden bij muizen die een vetrijk dieet kregen bovenop een microchirurgische trigger (DMM). We zagen een aanzienlijk verhoogde afzetting van de macrofaag marker iNOS als gevolg van DMM-chirurgie, duidend op ontsteking, maar vonden geen verandering in de ontstekingsremmende macrofaag marker CD206. Vetfibrose was minimaal, maar de chirurgische DMM ingreep leek een trend naar verhoogde fibrose te veroorzaken. Deze data suggereren dat een vetrijk dieet IFP metabolisch gezien \u2018oplaadt\u2019 en dat de combinatie van vetrijke voeding en een trigger voor kraakbeenschade (zoals DMM) het gewricht in een metabole staat van progressieve OA brengen.\n\nVervolgens hebben we de betrokkenheid van het aangeboren immuunsysteem bij de ontwikkeling van dieet-ge\u00efnduceerde OA onderzocht. Hiervoor hebben we mannelijke muizen van een humaan C-reactieve prote\u00efne (hCRP) knock-in stam gedurende 38 weken voorzien van een vetrijk dieet (Hoofdstuk 5). We toonden aan dat hCRP-transgene muizen een ernstiger verloop van OA ontwikkelden in vergelijking met hun wildtype-controles op hetzelfde vetrijke dieet. Aangezien het tot expressie brengen van het humaan CRP de enige variabele was tussen beide studiegroepen, impliceert deze bevinding dat humaan CRP als een onafhankelijke trigger kan dienen om dieet-ge\u00efnduceerde OA te verergeren. Toegenomen werving van klassieke en niet-klassieke monocyten kan een mechanisme zijn waarop humaan CRP betrokken is bij het verergeren van OA.\n\nOm de resultaten van hoofdstukken 3 en 5 uit te breiden, hebben we in Hoofdstuk 6 de bijdrage ge\u00ebvalueerd van verhoogde plasma cholesterolwaarden aan de ernst van dieet-ge\u00efnduceerde OA. Cholesterol is zowel betrokken bij het lipidenmetabolisme als bij ontsteking en is beschreven OA ontwikkeling te verergeren. Nieuwe, hoog-intensieve cholesterolverlagende strategie\u00ebn werden ge\u00ebvalueerd op hun werkzaamheid bij het stoppen of verminderen van de progressie van reeds bestaande, door het dieet-ge\u00efnduceerde OA. We hebben onbeduidende effecten waargenomen van therapeutische cholesterolverlagers op kraakbeenschade en suggereren dat cholesterolverlagende behandelingen alleen waarschijnlijk niet effectief zijn in het voorkomen van progressie van reeds bestaande OA. Wellicht verklaart de afwezigheid van ontsteking in dit model de verminderde effectiviteit van de cholesterolverlaging.\n\nHoofdstuk 7 bevat de algemene discussie, waarin de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift in de context van de huidige kennis en ontwikkelingen in het artrose veld worden geplaatst. Hier bespreken we de implicaties van bevindingen beschreven in dit proefschrift en stellen we voor om het metabole OA subtype te zien als een aandoening van het hele lichaam.","summary":"Osteoarthritis (OA) is a debilitating joint disorder characterized by the loss of articular cartilage, leading to stiffness and pain. The incidence of OA is increasing due to aging and the rise in obesity. This thesis aims to investigate how metabolic overload contributes to the pathophysiology of knee OA, with a focus on the interplay between metabolism and immunity.\n\nIn Chapter 2, we evaluated the robustness and repeatability of the diet-induced OA model. We demonstrated that long-term feeding with a high-caloric diet consistently induces a metabolic phenotype (such as obesity and glucose intolerance), but the severity of cartilage damage varies by mouse strain. The most consistent cartilage damage was observed in mice with genetic modifications leading to a human pro-inflammatory status (human C-reactive protein (hCRP) mice) or altered lipoprotein metabolism (ApoE*3Leiden.CETP mice). We therefore suggest that an additional trigger, besides high-caloric food, is needed to induce metabolic OA.\n\nTo evaluate whether a high-fat diet indeed aggravates the development of OA, low-fat and high-fat feeding were combined with a mild mechanical stressor (Chapter 3). OA was induced by microsurgical destabilization of the medial meniscus (DMM) in wild-type C57BL\/6J mice. This post-traumatic OA (PTOA) model is low-invasive and sensitive enough to study subtle changes in disease progression caused by mild triggers such as genetic background and diet. High-fat diet (HFD) indeed increased the severity of cartilage damage in this model, and our findings point to a role for both lipid dysregulation and monocyte activation in OA progression. Based on these results, we propose that these systemic factors contribute to diet-induced inflammation that enables the aggravation of cartilage damage.\n\nTo unravel the effects of dysregulated lipid metabolism on inflammatory status, we studied the development of metabolic inflammation both locally (in the knee joint) and systemically (in the blood). In Chapter 4, an extension of the studies in Chapters 3 and 5, we focused on the inflammatory status of the infrapatellar fat pad (IFP) during OA development. Evidence suggests the IFP may be a potential local source of inflammatory mediators in the knee and thus contribute to OA progression. The most pronounced fat inflammation, characterized by 'crown-like structures' (CLS), was found in mice receiving a high-fat diet combined with a surgical trigger (DMM). We observed significantly increased deposition of the macrophage marker iNOS due to DMM surgery, indicating inflammation, but found no change in the anti-inflammatory marker CD206. Fat fibrosis was minimal, though DMM surgery showed a trend toward increased fibrosis. These data suggest that a high-fat diet metabolically 'charges' the IFP and that the combination of diet and a cartilage trigger brings the joint into a metabolic state of progressive OA.\n\nNext, we investigated the involvement of the innate immune system in diet-induced OA. Male human C-reactive protein (hCRP) knock-in mice were fed a high-fat diet for 38 weeks (Chapter 5). We showed that hCRP-transgenic mice developed more severe OA compared to wild-type controls on the same diet. Since human CRP expression was the only variable, this implies that human CRP serves as an independent trigger to aggravate diet-induced OA. Increased recruitment of classical and non-classical monocytes may be a mechanism through which human CRP exacerbates OA.\n\nExpanding on Chapters 3 and 5, Chapter 6 evaluated the contribution of elevated plasma cholesterol to diet-induced OA severity. Cholesterol is involved in both lipid metabolism and inflammation and is known to worsen OA. Novel, high-intensity cholesterol-lowering strategies were evaluated for their efficacy in halting the progression of pre-existing diet-induced OA. We observed negligible effects of therapeutic cholesterol-lowering on cartilage damage, suggesting that cholesterol-lowering treatments alone are likely ineffective in preventing the progression of pre-existing OA. The absence of inflammation in this model may explain the reduced effectiveness.\n\nChapter 7 contains the general discussion, placing the findings in the context of current knowledge and developments in the field. We discuss the implications and propose viewing the metabolic OA subtype as a whole-body condition.","auteur":"Anne Lippinkhof","auteur_slug":"anne-lippinkhof","publicatiedatum":"4 februari 2020","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/annelippinkhof?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/a89a3070-f39e-4e8c-9ce7-0e72327bab2b\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603301514","isbn":"978-94-6380-678-7","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":5677,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5675","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5675"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5675\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5678,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5675\/revisions\/5678"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5676"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5675"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=5675"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}