{"id":17088,"date":"2026-08-26T09:38:29","date_gmt":"2026-08-26T07:38:29","guid":{"rendered":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/yan-fang\/"},"modified":"2026-08-26T09:38:38","modified_gmt":"2026-08-26T07:38:38","slug":"yan-fang","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/yan-fang\/","title":{"rendered":"Yan Fang"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":17089,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-17088","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Diet, Liver Fat, and Metabolic Health","samenvatting":"Metabole ziekten, waaronder metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), type 2 diabetes (T2D) en hart- en vaatziekten (CVD), leveren een grote bijdrage aan de wereldwijde morbiditeit en mortaliteit. Overmatige ophoping van levervet, het belangrijkste kenmerk van MASLD, wordt in toenemende mate erkend als een belangrijk kenmerk van vroege metabole dysfunctie en is nauw geassocieerd met insulineresistentie, dyslipidemie en een verhoogd cardiometabool risico. De onderliggende mechanismen die de ophoping van levervet koppelen aan systemische metabole veranderingen zijn echter nog onvolledig begrepen.\n\nBovendien vertrouwen de meeste studies naar metabole gezondheid op metingen in nuchtere toestand, wat slechts een statische momentopname van het metabolisme oplevert. Daarentegen is de postprandiale toestand een dynamische, niet-stabiele toestand waarin mensen het grootste deel van de tijd doorbrengen. Het weerspiegelt de dynamische reactie van het lichaam op voeding en kan meer informatie onthullen over het metabole functioneren dan nuchtere omstandigheden. Bovendien speelt dieet een cruciale rol bij het vormgeven van de metabole gezondheid, maar traditionele methoden voor de beoordeling van de voedingsinname die gebaseerd zijn op zelfrapportage, zijn gevoelig voor meetfouten en bias. Ontwikkelingen in de omics-technologie\u00ebn, zoals transcriptomics en metabolomics, bieden nieuwe mogelijkheden om metabole regulatie beter te begrijpen en om objectieve markers van dieetblootstelling en metabole gezondheid te identificeren.\n\nDaarom was het algemene doel van dit proefschrift om meer inzicht te krijgen in de interacties tussen dieet en metabole gezondheid, met een specifieke focus op vetweefsel en de lever, door verschillende onderzoeksopzetten en omics te integreren. De belangrijkste doelstelling was het identificeren van potenti\u00eble aanknopingspunten voor de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ophoping van levervet, en om te onderzoeken hoe blootstelling aan voeding samenhangt met veranderingen in de cardiometabole gezondheid.\n\nIn Hoofdstuk 2 was ons doel om pathways in abdominaal subcutaan vetweefsel (SAT) te identificeren die worden be\u00efnvloed door de consumptie van gemengde maaltijden en die geassocieerd zijn met de ophoping van levervet. Daartoe vergeleken we de genexpressieprofielen in subcutaan vetweefsel onder nuchtere omstandigheden en 4 uur postprandiaal na een uitdaging met een gemengde maaltijd bij personen van middelbare leeftijd met overgewicht en met laag, gemiddeld en hoog levervet. We ontdekten dat in nuchtere toestand het SAT van personen met hoog levervet, vergeleken met personen met gemiddeld en laag levervet, een lagere expressie vertoonde van genen die betrokken zijn bij mitochondriale processen en eiwitsynthese en -verwerking, zoals oxidatieve fosforylering (OXPHOS), mitofagie en het proteasoom. Postprandiaal vertoonden personen met hoog levervet een hogere expressie van genen in de OXPHOS-pathway vergeleken met personen met laag levervet. Deze bevindingen suggereren dat een gemengde maaltijd de metabole pathways in vetweefsel differentieel moduleert bij personen met verschillende niveaus van levervet.\n\nEen overmatig levervetgehalte is in verband gebracht met specifieke plasma-metabolietprofielen. De meeste van de ge\u00efdentificeerde associaties werden echter gevonden in nuchtere toestand. In Hoofdstuk 3 beoogden we te onderzoeken in welke mate het levervetgehalte geassocieerd is met het postprandiale metabolomische profiel, verder reikend dan nuchtere metabolieten. We onderzochten ook of dieet-ge\u00efnduceerde veranderingen in het levervetgehalte geassocieerd waren met veranderingen in plasma-metabolieten. Om deze doelen te bereiken, maakten we gebruik van gegevens van een observationele cohortstudie (de NEO-studie) en een dieet-interventiestudie (de Belly Fat Study). We vonden dat een hoog levervetgehalte consistent geassocieerd was met een ongunstig nuchter en postprandiaal metabolietprofiel, gekenmerkt door verhoogde triglyceriden, VLDL-subklassen, ApoB, vetzuren, glycoprote\u00efne-acetylen en BCAA's, naast lagere niveaus van grotere HDL-subklassen en acetaat. Postprandiale metabolomische profilering onthulde extra levervetspecifieke associaties bovenop de nuchtere metingen, terwijl afnames in levervet na energiebeperking voornamelijk geassocieerd waren met verbeteringen in nuchtere metabolieten in richtingen die consistent waren met de cross-sectionele bevindingen.\n\nIn Hoofdstuk 4 verkenden we een eerder uitgevoerde dieet-interventiestudie waarin we aantoonden dat de consumptie van volkoren tarwe (WGW) gunstige effecten had op de ophoping van levervet, vergeleken met geraffineerde tarwe (RW). Hier evalueerden we de potenti\u00eble rol van vetweefsel in het preventieve effect van 12 weken WGW op levervet door de genexpressie van het gehele genoom in vetweefsel te analyseren. We lieten zien dat de WGW-interventie de expressie verminderde van genen die betrokken zijn bij vetvertering en -absorptie en de expressie verhoogde van genen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering en immuunprocessen, vergeleken met de RW-groep. Bovendien waren veranderingen in levervet positief geassocieerd met verschillende genen die bijdroegen aan de verrijking van het lipidenmetabolisme en de OXPHOS-gerelateerde pathway in de RW-groep. De fracties van Macrophage M2 in vetweefsel werden voorspeld met 8% af te nemen binnen de WGW-groep, terwijl ze onveranderd bleven in de RW-groep. Deze bevindingen suggereren dat, vergeleken met de consumptie van RW, de consumptie van WGW het energiemetabolisme van vetweefsel kan verhogen en de vetzuurflux van het vetweefsel naar de lever kan beperken via de vetvertering- en absorptiepathway, wat kan hebben bijgedragen aan de eerder waargenomen beschermende effecten van WGW tegen de ophoping van levervet.\n\nHet mediterrane dieet (MED) is wereldwijd een van de meest bestudeerde en bekende gezonde voedingspatronen. Onze groep rapporteerde eerder in de MARIS-studie dat een 8-weekse MED-interventie extra gunstige effecten vertoonde op de circulerende metabolietprofielen vergeleken met een dieet rijk aan enkelvoudig onverzadigde vetzuren (MUFA) of een dieet rijk aan verzadigde vetzuren (SFA). Het mediterrane dieet vormt metabolietprofielen op gunstige wijze, en metabolomics is naar voren gekomen als een veelbelovende objectieve beoordeling van dieet en cardiometabole status, maar het gebruik ervan om dieet en gezondheid over verschillende studieontwerpen heen te koppelen is nog beperkt. In Hoofdstuk 5 gebruikten we metabolomics-gegevens van RCT's en cohortstudies om verbanden tussen dieet en cardiometabole uitkomsten op te helderen. We onderzochten of we een metabole signatuur van blootstelling aan het mediterrane dieet konden cre\u00ebren en of deze geassocieerd is met cardiometabole gezondheid. Hiervoor gebruikten we metabolomische, op FFQ gebaseerde en klinische gegevens van twee RCT's en twee prospectieve cohortstudies. We stelden een op metabolieten gebaseerde MED-MScore samen die de veranderingen in het metabolietprofiel weerspiegelt die werden ge\u00efnduceerd door het mediterrane dieet vergeleken met het SFA-dieet in de MARIS-studie. We vonden dat, over de twee onafhankelijke cohortstudies heen, een hogere MED-MScore geassocieerd was met gunstigere metabole gezondheidsmarkers en een hogere inname van gezonde voedingsmiddelen die kenmerkend zijn voor het mediterrane dieet. Bovendien was een hogere MED-MScore geassocieerd met een lager risico op incidentele T2D en CVD. Veranderingen in de MED-MScore waren ook geassocieerd met gunstige veranderingen in metabole gezondheidsmarkers na de energiebeperkende dieetinterventie. Samen suggereren deze bevindingen dat de MED-MScore kan dienen als een metabole signatuur van blootstelling aan het mediterrane dieet, die geassocieerd is met metabole gezondheid en cardiometabool ziekterisico.\n\nConcluderend toont dit proefschrift aan dat de ophoping van levervet geassocieerd is met verschillende profielen in vetweefsel en het circulerende metabolisme, zowel in nuchtere als in postprandiale toestand. Een hoger levervetgehalte was gerelateerd aan veranderde pathways in het vetweefsel met betrekking tot oxidatieve fosforylering en het lipidenmetabolisme, samen met een ongunstig circulerend metabolietprofiel gekenmerkt door verhoogde triglyceriden, VLDL-deeltjes, ApoB, vetzuren en BCAA's. Belangrijk is dat onze bevindingen over postprandiale metingen extra inzicht gaven naast de nuchtere metingen, waarbij metabole veranderingen geassocieerd met levervet aan het licht kwamen die niet zichtbaar waren onder nuchtere omstandigheden alleen. Daarnaast verhoogde de consumptie van volkoren tarwe de expressie in vetweefsel van pathways gerelateerd aan het energiemetabolisme, terwijl pathways gerelateerd aan het lipidenmetabolisme werden verminderd in vergelijking met de consumptie van geraffineerde tarwe, wat mogelijk heeft bijgedragen aan de eerder gerapporteerde beschermende effecten op de ophoping van levervet. Ten slotte ontwikkelden we een multi-metabolietgebaseerde Mediterranean Metabolite Score (MED-MScore), die de blootstelling aan het mediterrane dieet weerspiegelt. Deze score was geassocieerd met een grotere inname van gezonde voeding, gunstigere metabole gezondheidsmarkers, waaronder minder levervet, en een lager toekomstig risico op incidentele T2D en CVD.\n\nGezamenlijk verdiepen deze bevindingen ons begrip van de relaties tussen dieet en metabole gezondheid, waarbij de rollen van het vetweefsel en de lever worden benadrukt en inzichten worden verschaft in de door dieet ge\u00efnduceerde mechanismen die ten grondslag liggen aan de ophoping van levervet en cardiometabool risico.","summary":"Metabolic diseases, including metabolic dysfunction\u2013associated steatotic liver disease (MASLD), type 2 diabetes (T2D), and cardiovascular diseases (CVD), are major contributors to global morbidity and mortality. Excess accumulation of liver fat, which is the main characteristic of MASLD, is increasingly recognized as an important feature of early metabolic dysfunction and is closely associated with insulin resistance, dyslipidemia, and increased cardiometabolic risk. However, the underlying mechanisms linking liver fat accumulation to systemic metabolic alterations remain incompletely understood.\n\nIn addition, most studies investigating metabolic health rely on measurements in the fasting state, which provides only a static snapshot of metabolism. In contrast, the postprandial state is a dynamic, nonsteady-state condition in which humans spend the majority of time, and reflects the body\u2019s dynamic response to nutritional challenges and may reveal more information about the metabolic functioning beyond fasting conditions. Furthermore, diet plays a crucial role in shaping metabolic health, yet traditional dietary assessment methods relying on self-reported questionnaires are prone to measurement error and bias. Advances in omics technologies, such as transcriptomics and metabolomics, provide new opportunities to better understand metabolic regulation and to identify objective markers of dietary exposure and metabolic health.\n\nTherefore, the overall aim of this thesis was to gain more insights into interactions between diet and metabolic health, with a specific focus on adipose tissue and liver, by integrating different study designs and omics. The key objective was to identify potential leads towards the mechanisms underlying liver fat accumulation, and to explore how dietary exposure relates to changes in cardiometabolic health.\n\nIn Chapter 2, we aimed to identify pathways in subcutaneous adipose tissue (SAT) that are affected by the consumption of mixed meals and are associated with liver fat accumulation. To that end, we compared gene expression profiles in subcutaneous adipose tissue under fasting conditions and 4-h postprandially following a mixed-meal challenge among middle-aged overweight individuals with low, moderate, and high liver fat. We found that during the fasting state, the SAT of individuals with high liver fat compared to individuals with middle and low liver fat had a lower expression of genes involved in mitochondria-related and protein synthesis and processing-related gene sets, such as oxidative phosphorylation (OXPHOS), mitophagy, and proteasome. Postprandially, individuals with high liver fat showed higher expression of genes in the OXPHOS pathway compared to individuals with low liver fat. These findings suggest that mixed-meal challenge differentially modulates metabolic pathways in adipose tissue in individuals with various levels of liver fat.\n\nExcessive liver fat content has been linked to distinct plasma metabolite profiles. However, most of the associations identified were in the fasting state. In Chapter 3, we aimed to examine the extent to which liver fat content is associated with the postprandial metabolomic profile beyond fasting metabolites. We also investigated whether diet-induced changes in liver fat content were associated with changes in plasma metabolites. To address these aims, we used data from an observational cohort study (i.e., the NEO study) and a dietary intervention study (i.e., the Belly Fat Study). We found that higher liver fat was consistently associated with an unfavorable fasting and postprandial metabolite profile, characterized by elevated triglycerides, VLDL subclasses, ApoB, fatty acids, glycoprotein acetyls, and BCAAs, alongside lower levels of larger HDL subclasses and acetate. Postprandial metabolomic profiling revealed additional liver fat\u2013specific associations beyond fasting measures, while reductions in liver fat following energy restriction were associated mainly with improvements in fasting metabolites in directions consistent with the cross-sectional findings.\n\nIn Chapter 4, we explored a previously performed dietary intervention study in which we showed that whole-grain wheat (WGW) consumption had beneficial effects on liver fat accumulation, as compared to refined wheat (RW). We here evaluated the potential role of adipose tissue in the preventive effect of 12-week WGW on liver fat by analyzing whole genome gene expression in adipose tissue. We showed that the WGW intervention reduced the expression of genes involved in fat digestion and absorption and increased expression of genes involved in oxidative phosphorylation and immune processes, compared with the RW group. Moreover, changes in liver fat were positively associated with several genes that contributed to the enrichment of lipid metabolism and OXPHOS-related pathway in the RW group. The fractions of Macrophage M2 in adipose tissue were predicted to be decreased by 8% within the WGW, while remaining unchanged in the RW group. These findings suggest that compared to RW consumption, WGW consumption may increase adipose tissue energy metabolism and limit fatty acid flux from the adipose tissue to the liver through the fat digestion and absorption pathway, which may have contributed to the previously observed protective effects of WGW against liver fat accumulation.\n\nThe Mediterranean diet (MED) is one of the most studied and well-known healthy dietary patterns worldwide. Our group previously reported in the MARIS study that an 8-week MED intervention showed additional favorable effects on circulating metabolite profiles compared to an 8-week monounsaturated fatty acids (MUFA) rich diet or an 8-week saturated fatty acids (SFA) rich diet. The Mediterranean diet favourably shapes metabolite profiles, and metabolomics has emerged as a promising objective assessment of diet and cardiometabolic status, but its use to link diet and health across study designs is still limited. In Chapter 5, we used metabolomics data from RCTs and cohort studies to elucidate links between diet and cardiometabolic outcomes. We investigated whether we can create a metabolic signature of Mediterranean diet exposure and explore whether it is associated with cardiometabolic health. To address this, we used metabolomic, FFQ-based, and clinical data from two RCTs and two prospective cohort studies. We constructed a metabolite-based MED-MScore reflecting metabolic profile changes induced by the Mediterranean diet compared with the SFA diet in the MARIS Study and found that, across the two independent cohort studies, a higher MED-MScore was associated with more favorable metabolic health markers and a higher intake of healthy foods characteristic of the Mediterranean diet. Furthermore, a higher MED-MScore was associated with a lower risk of incident T2D and CVD. Changes in the MED-MScore were also associated with favorable changes in metabolic health markers following the energy-restricted dietary intervention. Together, these findings suggest that MED-MScore can serve as a metabolic signature of Mediterranean diet exposure, which is associated with metabolic health and cardiometabolic disease risk.\n\nIn conclusion, this thesis demonstrates that liver fat accumulation is associated with distinct profiles in adipose tissue and circulating metabolism at both fasting and postprandial states. Higher liver fat was associated with altered adipose tissue pathways related to oxidative phosphorylation and lipid metabolism, together with an unbeneficial circulating metabolite profile characterized by elevated triglycerides, VLDL particles, ApoB, fatty acids, and BCAAs. Importantly, our findings on postprandial measurements provided additional insight beyond fasting assessments, revealing metabolic alterations associated with liver fat that were not apparent under fasting conditions alone. In addition, whole-grain wheat consumption increased adipose tissue expression of pathways related to energy metabolism, while reducing pathways related to lipid metabolism compared with refined wheat consumption, which may have contributed to its previously reported protective effects on liver fat accumulation. Finally, we developed a multi-metabolite-based Mediterranean Metabolite Score (MED-MScore), reflective of Mediterranean diet exposure, which was associated with greater intake of healthy food, favorable metabolic health markers, including lower liver fat, and lower future risk of incident T2D and CVD.\n\nCollectively, these findings deepen our understanding of diet\u2013metabolic health relationships, highlighting the roles of adipose tissue and the liver, and providing insights into the diet-induced mechanisms underlying liver fat accumulation and cardiometabolic risk.","auteur":"Yan Fang","auteur_slug":"yan-fang","publicatiedatum":"24 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/yanfang?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/c8e93d51-162b-436b-ac54-4451e2aba3bf\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19402","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Wageningen University","afbeeldingen":17090,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Wageningen University","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/17088","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=17088"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/17088\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17091,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/17088\/revisions\/17091"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/17089"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=17088"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=17088"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}