{"id":16867,"date":"2026-08-21T01:52:31","date_gmt":"2026-08-20T23:52:31","guid":{"rendered":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sekar-galuh\/"},"modified":"2026-08-21T01:52:38","modified_gmt":"2026-08-20T23:52:38","slug":"sekar-galuh","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/sekar-galuh\/","title":{"rendered":"Sekar Galuh"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":16868,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16867","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Interpreting the role of cortisol and steroid receptors in central serous chorioretinopathy","samenvatting":"Centrale sereuze chorioretinopathie (CSC) is een oogziekte die voornamelijk wordt gekenmerkt door accumulatie van subretinale vloeistof en verdikking van de choro\u00efdea met verhoogde vasculaire permeabiliteit. Deze kenmerken suggereren dat de choro\u00efdea en specifiek choro\u00efdale endotheelcellen betrokken zijn bij de pathofysiologie van CSC. CSC staat op plaats vier van de meest voorkomende maculopathie\u00ebn en wordt geassocieerd met structurele afwijkingen zoals arterioveneuze anastomosen, afwijkingen in de veneuze afvoer of sclerale verdikkingen. Hoewel blootstelling aan corticostero\u00efd hormonen (glucocortico\u00efden en geslachtshormonen) een bekende risicofactor voor de ontwikkeling van CSC is, zijn de moleculaire mechanismen onderliggend aan deze risicofactor onbekend. In Hoofdstuk 1 wordt een uitgebreid overzicht van de klinische pathofysiologie van CSC geboden, wordt de fysiologische regulering van glucocortico\u00efden en geslachtshormonen ge\u00efntroduceerd, en worden de experimentele modellen die in dit proefschrift gebruikt worden besproken.\n\nCSC komt vaker voor bij jonge mannen vergeleken met vrouwen van dezelfde leeftijd, wat suggereert dat geslachtshormonen een potenti\u00eble rol spelen in de pathogenese van CSC. De effecten van deze hormonen worden gemedieerd door binding aan hun receptoren. In Hoofdstuk 2 wordt de aanwezigheid van receptoren voor geslachtshormonen \u2013 de androgeen receptor (AR), oestrogeen receptor (ER) en progesteron receptor (PR) \u2013 onderzocht in choro\u00efdale endotheelcellen in postmortale oogdonoren afkomstig van mannen en vrouwen van verschillende leeftijden. Klinisch gecertificeerde immunokleuringen laten zien dat het aantal cellen dat deze receptoren tot expressie brengen, verschilt tussen mannen en vrouwen van verschillende leeftijden. In het bijzonder waren er meer AR-positieve cellen in endotheelcellen van jonge mannen vergeleken met vrouwen van dezelfde leeftijd. Dit komt overeen met de hogere prevalentie van CSC in jonge mannen.\n\nHet is uitdagend om een geschikt model voor onderzoek naar CSC te ontwikkelen. De macula structuur is afwezig in knaagdiermodellen, waardoor dierproeven beperkt bruikbaar zijn. Daarnaast is het verkrijgen van retinaal en choro\u00efdaal weefsel van pati\u00ebnten met CSC niet haalbaar vanwege de klinische risico\u2019s die dat met zich meebrengt. Humaan ge\u00efnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC\u2019s) bieden een geschikt alternatief voor weefselbiopten en kunnen makkelijk gegenereerd worden uit perifeer bloed. Hoofdstuk 3 focust op het identificeren van unieke transcriptionele kenmerken van hiPSC-EC-afgeleide endotheelcellen (hiPSC-EC\u2019s) van pati\u00ebnten met corticostero\u00efd-gerelateerde CSC. HiPSC-EC cellijnen van vier mannelijke pati\u00ebnten zijn vergeleken met vijf hiPSC-EC cellijnen van vier mannelijke controles. Hoewel de transcriptionele profielen van hiPSC-EC\u2019s grotendeels overeenkwamen met primaire choro\u00efdale endotheelcellen (CEC\u2019s), lieten cellen afgeleid van pati\u00ebntmateriaal differenti\u00eble expressie zien van genen betrokken bij celadhesie en cadherine binding. Na stimulatie met cortisol lieten hiPSC-EC\u2019s van zowel pati\u00ebnten als controles een vergelijkbare beperkte transcriptionele respons zien.\n\nCortisol activeert targetgenen in endotheelcellen (EC\u2019s). Zinc finger BTB domain 16 (ZBTB16) is een cortisol-afhankelijk gen waarvan de expressie sterk verhoogd is in primaire CEC\u2019s. Daarom werd verondersteld dat ZBTB16 een rol speelt in de pathogenese van CSC. Zowel hiPSC-EC\u2019s van pati\u00ebnten als controles hadden echter vergelijkbare expressie van ZBTB16, wat suggereert dat ZBTB16 geen bepalende factor is in het onderliggende mechanisme van CSC. In Hoofdstuk 4 wordt het onderzoek verbreed door te kijken naar de rol van cortisol-ge\u00efnduceerde ZBTB16 expressie in verschillende effecten van de glucocortico\u00efd receptor (GR) in humane cellen en zebravissen. Het verminderen van de inductie van ZBTB16 middels een silencing RNA of CRISPR-Cas9 versterkte GR-afhankelijke effecten in de humane endotheel barri\u00e8re en bloed glucosewaardes in zebravissen. Daarentegen was de GR-afhankelijke inflammatoire respons in zebravissen met een functionele zbtb16 knockout volledig afwezig. Bovendien vonden we een gepotentieerde transciptionele activatie en verminderde repressie in een subset van GR targetgenen in zowel humane cellen als in zebravissen. In een klinische context induceerde dexamethason een sterke expressie van ZBTB16 in synoviocyten verkregen van artrosepati\u00ebnten, wat suggereert dat er een potenti\u00eble translationele relevantie is voor GR-ge\u00efnduceerde ZBTB16 expressie. Dit mechanisme van GR-ge\u00efnduceerde ZBTB16 kan een intracellulaire negatieve feedback representeren en vertoont gelijkenissen met \u2018gedissocieerde\u2019 GR liganden, die de bijwerkingen van GR activatie minimaliseren maar de therapeutische werking van glucocortico\u00efden behouden.\n\nConcluderend worden de studies in dit proefschrift in Hoofdstuk 5 ge\u00efnterpreteerd binnen de bestaande kennis uit zowel fundamenteel als klinisch onderzoek, om daarmee het begrip van de onderliggende pathogenese van CSC te verbeteren. Bovendien worden in dit hoofdstuk toekomstperspectieven op verbeterde experimentele modellen voor onderzoek naar CSC besproken, die uiteindelijk kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van potenti\u00eble nieuwe behandelstrategie\u00ebn. CSC is een complexe en multifactori\u00eble ziekte. In dit proefschrift worden nieuwe inzichten geboden die bijdragen aan het verduidelijken van de pathofysiologie, wat kan leiden tot betere behandeluitkomsten voor pati\u00ebnten.","summary":"Central serous chorioretinopathy (CSC) is an eye disease, that is primarily characterized by subretinal fluid accumulation and choroidal thickening with increased vascular permeability in the back of the eye. These features indicate that choroidal blood vessels and, specifically, choroidal endothelial cells are likely the affected tissue and cell type in this disease. CSC is considered as the fourth most common maculopathy and is associated with structural abnormalities, such as arteriovenous anastomoses, venous outflow abnormalities, or scleral thickening. Exposure to corticosteroid hormones (glucocorticoids and sex hormones) is a well-known risk factor for CSC, however the molecular aspects underlying this risk factor remain poorly understood. To address this topic, Chapter 1 offers an in-depth overview on the clinical pathophysiology of CSC, introduces the physiological regulation of glucocorticoid and sex hormones, and outlines the model approach employed in this thesis.\n\nCSC occurs more frequently in young men compared to women of a similar age, suggesting a potential role for sex hormones in CSC pathogenesis. These hormones exert their effects through their respective receptors. In Chapter 2, we examine the presence of sex-steroid receptors \u2013 androgen receptor (AR), estrogen receptor (ER), and progesterone receptor (PR) \u2013 in choroidal endothelial cells (CECs) within choroidal tissue that were retrieved from different sexes and ages of post-mortem donors. By using a clinically certified immunostaining, we found that the proportion of sex-steroid positive cells is different in men and women across ages. Notably, AR-positive endothelial cells were more abundant in young men compared to age-matched women, which is consistent with the prevalence pattern of CSC in men.\n\nDefining an appropriate model for studying CSC presents considerable challenges. Rodent models lack of the macula structure that is present in humans, which limits their suitability for CSC research. Meanwhile obtaining retinal and choroidal tissue from CSC patients is not feasible, given the associated clinical risks. Human induced pluripotent stem cells (hiPSC), which can be derived from peripheral blood, offer a valuable alternative to tissue biopsies. In Chapter 3, we focus on identifying a unique transcriptome of hiPSC-derived endothelial cells (hiPSC-ECs) from patients with corticosteroid-related CSC. We generated patient-derived hiPSC-EC lines from four male patients and compared them to five hiPSC-EC sex-matched control lines. While hiPSC-ECs showed a transcriptome profile resembling to the primary CECs, patient-derived cells differentially expressed genes involved in cell adhesion and cadherin binding. In response to cortisol stimulation, we observed that both control and patient-derived hiPSC-ECs showed a modest response and comparable transcriptional response.\n\nCortisol activates its target genes in endothelial cells. Zinc finger BTB domain 16 (ZBTB16) is one of the cortisol-dependent genes that is strongly upregulated in primary CECs. Therefore, ZBTB16 was considered to be involved in the CSC pathogenesis. However, later we found that both control- and patient-derived cells exhibited similar ZBTB16 gene expression levels, suggesting that ZBTB16 is not a determinant of the underlying mechanism of CSC. In Chapter 4, we broaden our investigation to explore the role of cortisol-induced ZBTB16 in various glucocorticoid receptor (GR)-mediated actions in human cells and zebrafish. We found that reducing ZBTB16 induction, by using silencing RNA or CRISPR-Cas9, enhanced the GR-dependent effect in human endothelial barrier regulation and zebrafish blood glucose level. In contrast, the GR-dependent inflammatory response was abolished in zebrafish larvae with zbtb16 functional knockout. Moreover, we observed a potentiated transcriptional activation and attenuated repression in a subset of GR target genes from both human cells and zebrafish. In a clinical context, dexamethasone highly induced ZBTB16 expression in fibroblast-like synoviocytes derived from osteoarthritis patients, indicating a potential translational relevance of GR-induced ZBTB16. Overall, cortisol-induced ZBTB16 limits the GR-mediated activating effects and enhanced repressive effects, which may resemble an intracellular negative feedback modulator. This mechanism may also resemble the \u2018dissociating\u2019 GR ligands that aim to minimize side effect (mostly from activating effect) while preserving the glucocorticoid therapeutic benefit (mostly from repressive effect).\n\nTo conclude, Chapter 5 interprets each work of this thesis and relates it with existing knowledge from both fundamental and clinical studies, thereby advancing our understanding of the underlying pathogenesis of CSC. Moreover, this chapter outlines future perspectives on improving model approaches for CSC research, which may ultimately contribute to the development of potential therapeutic strategies. CSC is a complex and multifactorial disease, and this thesis provides new insight that helps to elucidate CSC pathophysiology for better patient\u2019s outcomes.","auteur":"Sekar Galuh","auteur_slug":"sekar-galuh","publicatiedatum":"29 oktober 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/sekargaluh?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/24dbfb6d-bfe5-4b5e-94e0-33dff5107c96\/highres","url_epub":"","ordernummer":"18027","isbn":"978-94-6534-396-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":16869,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16867","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16867"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16867\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16870,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16867\/revisions\/16870"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16868"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16867"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/dodo.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16867"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}