Eris van Twist

Kritiek-zieke kinderen op een intensive care (IC) genereren grote hoeveelheden gegevens afkomstig uit continue, hoogfrequente en multimodale monitoring. Hoewel deze gegevens, gezamenlijk data, inzicht bieden in de klinische status, overstijgen ze het menselijk vermogen om direct aan het bed geïnterpreteerd te worden. De vertaling van ruwe data naar bruikbare informatie wordt bemoeilijkt door de omvang van de data, evenals onderliggende imperfecties zoals ruis, heterogeniteit en ontbrekende gegevens. Deze complexiteit, in combinatie met de urgentie van IC zorg, maakt algoritmen met analytisch en interpretatievermogen noodzakelijk om de vertaalslag te maken van data naar bruikbare informatie. Dit proces, waarbij data actief bijdraagt aan zorg en klinische besluitvorming, staat bekend als data-gedreven zorg.

Ondanks toenemend onderzoek naar data-gedreven algoritmen in de zorg, is er een aanhoudende kloof naar implementatie, waardoor de impact op de klinische praktijk beperkt blijft. Deze kloof wordt veroorzaakt door methodologische inconsistenties, gebrekkige (data) kwaliteit en beperkte transparantie van algoritmen, een tekort aan vertrouwen van clinici en workflow barrières. Om de chaos compleet te maken zijn monitoringdata vaak gefragmenteerd over diverse informatiesystemen, met onderlinge variatie in resolutie en structuur en bevatten ze ruis of ontbreken er gegevens. Terwijl voor clinici de waarde van data in het zorgproces niet altijd direct voelbaar is, beschikken ingenieurs en datawetenschappers onvoldoende kennis over de klinische context. Om de chaos te ontrafelen, is er een methodologische basis nodig, gevestigd in expertise op het snijvlak van gezondheidszorg, technologie en datawetenschap.

Dit proefschrift presenteert de dataketen (data pipeline) als fundamenteel onderdeel van deze basis. De dataketen beschrijft het traject waarin ruwe data worden verwerkt tot een interpreteerbare uitkomstmaat, en biedt daarbij een gestandaardiseerde werkwijze voor de ontwikkeling, rapportage en beoordeling van klinische algoritmen. Belangrijke stappen in de dataketen zijn dataverzameling en -verwerking, algoritmeontwikkeling en -validatie, en (interpretatie van) de uitkomst. Transparante rapportage van de dataketen vormt daarbij de hoeksteen van reproduceerbaarheid.

Robuuste en reproduceerbare algoritmes ontwikkelen is uitdagend, o.a. door variatie in doeleinden, analytische methoden en klinische context. Kwaliteitscontrole is hierbij van groot belang. In Sectie II beoordelen we instrumenten voor kwaliteitsbeoordeling op hun toepasbaarheid voor algoritmen. Deze bleken gefragmenteerd, beperkt toepasbaar of onvoldoende uitgewerkt. Om die redenen is DATA-CARE ontwikkeld, een instrument voor kwaliteitsbeoordeling van diverse klinische algoritmen. DATA-CARE focust uniek op de dataketen en integreert belangrijke kwaliteitsdomeinen uit de klinische, epidemiologische en datawetenschappen. Hierdoor ontstaat een praktische, omvattende kwaliteitsbeoordeling die bovendien indirect een standaard creëert voor de toekomst. Hoewel verdere validatie nodig is, tonen de eerste resultaten een hoge betrouwbaarheid. Belangrijker nog, de huidige literatuur toont aan dat algoritmen binnen de kinder-IC voornamelijk van beperkte kwaliteit zijn, door tekortkomingen in datakwaliteit en onvoldoende transparantie van de dataketen. Ook worden statistische principes, zoals stratificatie van subgroepen en sensitiviteitsanalyses, vaak verwaarloosd. Deze tekortkomingen dragen ongetwijfeld bij aan de implementatiekloof, omdat voor implementatie algoritmen robuust, reproduceerbare en betrouwbaar moeten zijn.

Voortbouwend op de basis, worden in Secties III t/m V algoritmen ontwikkeld voor diverse klinische toepassingen. In Sectie III worden twee machine learning modellen ontwikkeld voor automatische slaapclassificatie op basis van electro-encefalografie (EEG) en electrocardiografie (ECG) data in niet-kritiek-zieke kinderen. In Sectie IV wordt een neuromonitoring algoritme ontwikkeld waarbij op basis van cerebrale autoregulatie (PRx) streefwaarden worden bepaald voor optimale cerebrale perfusiedruk (CPPopt) en cumulatieve intracraniële druk (ICPcum) in kinderen met traumatisch schedel-hersenletsel. Sectie V presenteert een proof-of-concept model dat pulmonale hypertensie en cardiale dysfunctie voorspelt bij neonaten met congenitale hernia diafragmatica, op basis van monitoringdata zoals vitale parameters, hartslagvariabiliteit en zuurstofsaturatie-index.

Binnen de drie toepassingen zijn dataketens opgesteld op basis van monitoringdata. De resultaten tonen dat data in de praktijk niet vanzelfsprekend als betrouwbaar kunnen worden beschouwd, en benadrukken het belang van dataverwerking om heterogeniteit, ruis en ontbrekende gegevens te beperken. Hiervoor werd een minimaal protocol voor artefactdetectie en filtering toegepast, werden analyses aangepast aan patronen van ontbrekende gegevens, en werd heterogeniteit gemitigeerd door dataverdelingen aan te passen en/of te kalibreren. De selectie van features, onderscheidende eigenschappen van de data, en labelling, het annoteren van uitkomstmaten (labels) aan de data, bleken cruciaal in de dataketen. In dit proefschrift werden features geselecteerd op basis van een combinatie van klinisch inzicht en data eigenschappen, terwijl labels waar mogelijk werden bepaald uit de gouden standaard of best beschikbare alternatieven. Toekomstig onderzoek moet labelling verfijnen, vooral in afwezigheid van een gouden standaard, en daarnaast data standaardiseren en valideren. Samen laten deze toepassingen zien hoe continue monitoringdata verdiepend inzicht kunnen geven in de individuele patiënt, zonder extra belasting voor patiënt of zorgverlener.

Validatie van een algoritme is een belangrijke stap richting implementatie. In de literatuur ontbreekt dergelijke validatie veelal. In dit proefschrift zijn algoritmen intern gevalideerd met onafhankelijke datasets en beoordeeld op discriminatie, kalibratie en het vermogen om nieuwe inzichten te verschaffen. In Sectie III zijn slaapmodellen ook extern gevalideerd in een cohort van kritiek-zieke kinderen opgenomen op de IC. De modellen bleken niet te generaliseren naar deze IC-populatie, mogelijk vanwege de sterk afwijkende slaap- en EEG-patronen in deze kinderen. Deze bevinding onderschrijft de noodzaak om goed inzicht in en begrip van de data te hebben die je gebruikt, gedurende alle fasen van de dataketen, om zo analyse en interpretatie te sterken. Idealiter komen daarvoor in de toekomst ook maatstaven van klinisch voordeel op korte- en lange-termijn.

Naast validatie is verklaarbaarheid (explainability) ook vereist voor implementatie. Verklaarbaarheid verwijst naar het vermogen om inzichtelijk te maken hoe en waarom een algoritme tot een bepaalde uitkomst komt. De verklaarbaarheid kan verbeteren door bij te dragen aan de reproduceerbaarheid, middels het openbaar publiceren van code of door transparante rapportage. Het algoritme in Sectie IV is openbaar gepubliceerd om externe validatie te vergemakkelijken. Het succes van openbare ontwikkelingen is echter sterk afhankelijk van de structuur van de data, en onderstreept dus het belang van (inter)nationale data standaardisatie. Verklaarbaarheid is onderhevig aan interpretatie. De streefwaarden van het neuromonitoring algoritme werden daarom ook statistisch geanalyseerd en bleken significant geassocieerd met functionele uitkomst één jaar na het letsel. Hoewel deze bevinding verder gevalideerd moet worden, toont het de meerwaarde aan van de combinatie tussen traditionele statistiek en moderne algoritmen. Uiteindelijk vormt verklaarbaarheid een basis voor het vertrouwen van clinici, en creëert zodoende draagvlak voor implementatie.

Dit proefschrift erkent de noodzaak om een methodologische basis te creëren voor data gedreven algoritmen in de gezondheidszorg. Onderzoekers en ziekenhuizen moeten investeren in data kwaliteit, gestandaardiseerde dataketens en validatie met oog voor uitlegbaarheid en klinisch voordeel. Tegelijkertijd moet er van bovenaf geïnvesteerd worden in een interoperabele en gestandaardiseerde data infrastructuur en structurele inbedding van transdisciplinaire kennis. Samen kunnen deze stappen bijdragen aan de kwaliteit van algoritmen en zo de implementatiekloof verkleinen.

Data-gedreven zorg biedt de mogelijkheid op tijdige en gepersonaliseerde interventies met als doel het verbeteren van herstel en individuele uitkomsten van kritiek-zieke kinderen. Dit proefschrift toont aan dat de combinatie van transdisciplinaire expertise en een gestructureerde dataketen cruciaal is voor robuuste en reproduceerbare klinische algoritmen in deze kwetsbare populatie.